Im Jahre 2016 wurde in Karlsruhe ein Bruttoinlandsprodukt (BIP) von 19,505 Milliarden € erbracht. Die Stadt belegte damit Platz 19 in der Rangliste der deutschen Städte nach Wirtschaftsleistung. Der Anteil an der Wirtschaftsleistung von Baden-Württemberg betrug 4,1 %. Das BIP pro Kopf lag im selben Jahr bei 63.147 € (Baden-Württemberg: 43.632 €, Deutschland 38.180 €) und damit deutlich über dem regionalen und nationalen Durchschnitt. 2016 verzeichnete die Wirtschaftsleistung der Stadt ein nominelles Wachstum von 3,3 %. In der Stadt gab es 2016 ca. 235.500 erwerbstätige Personen. Die Arbeitslosenquote lag im September 2020 bei 4,5 % und damit leicht unter dem Durchschnitt von Baden-Württemberg mit 4,6 % und weit unter der bundesweiten Arbeitslosigkeitsquote, welche sich auf 6,2 % belief.

Karlsruhe ist Mitglied der regionalen Aktionsgemeinschaft Technologieregion Karlsruhe. 2009 erreichte Karlsruhe beim INSM-Ranking der erfolgreichsten Großstädte Deutschlands den sechsten Platz. Bei einer Auswertung des inter-regionalen Kooperationsnetzwerkes des fünften EU-Rahmenforschungsprogramms war Karlsruhe 2009 als einzige Region ohne nennenswerte Beteiligung von Größtunternehmen in der Spitzengruppe der aktivsten Industrieforschungs-Regionen vertreten.

Im Zukunftsatlas 2016 belegte die kreisfreie Stadt Karlsruhe Platz 46 von 402 Landkreisen und kreisfreien Städten in Deutschland und zählt damit zu den Orten mit „hohen Zukunftschancen“. In der Ausgabe von 2019 lag sie auf Platz 23 von 401.

Karlsruhe wird über drei Autobahnen und mehrere Bundesstraßen erreicht. Die Europastraßen E 35 (Amsterdam–Rom) und E 52 (Straßburg–Salzburg) verlaufen hier über das Autobahnnetz.