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Wirtschaft und Infrastruktur sind in Mainz von der Zugehörigkeit zum Ballungsraum Frankfurt/Rhein-Main geprägt. Bei Rankings, die sich an der Wirtschaftsleistung der Städte orientieren, belegte die Stadt seit den 2000er Jahren vordere Plätze. So erreichte Mainz in einer Studie der Wirtschaftswoche von 2005 im Vergleich von 50 deutschen Städten den vierten Rang, bei der Wiederholung 2006 den fünften Rang. Geprüft wurden innerhalb der Studie ökonomische und strukturelle Indikatoren wie Produktivität, Bruttoeinkommen und Investitionen. Im 2010er Städteranking von insm und wiwo.de liegt Mainz auf Platz 48 von 100 bewerteten Städten, hinter Speyer (31), Neustadt/Weinstraße (35) und Frankenthal (46), jedoch vor Worms (62) und Ludwigshafen (68). Mit einer Kaufkraft von 25.035 Euro pro Einwohner (2018) liegt die Stadt um 7,3 Prozent über dem Bundesdurchschnitt. Das Einkommenssteueraufkommen betrug in Mainz 2016 89 Mio. Euro das Gewerbesteueraufkommen bei 112,8 Mio. Euro. Bei den Gewerbeanmeldungen im Verhältnis zu den Gewerbeabmeldungen belegte Mainz in der Studie, die am 30. Juni 2006 veröffentlicht wurde, den dritten Platz. Im Jahre 2016 erbrachte Mainz, innerhalb der Stadtgrenzen, ein Bruttoinlandsprodukt (BIP) von 11,577 Milliarden € und belegte damit Platz 33 innerhalb der Rangliste der deutschen Städte nach Wirtschaftsleistung und den zweiten Platz in Rheinland-Pfalz. Das BIP pro Kopf lag im selben Jahr bei 54.696 € (Rheinland-Pfalz: 34.118 €, Deutschland 38.180 €) und damit über dem regionalen und nationalen Durchschnitt. Das BIP je Erwerbsperson beträgt 74.345 € und liegt damit recht hoch. In der Stadt sind 2017 ca. 155.700 Erwerbstätige beschäftigt. Die Arbeitslosenquote lag im Dezember 2018 bei 5,2 % und damit über dem Durchschnitt von Rheinland-Pfalz von 4,1 % (im benachbarten Landkreis Mainz-Bingen betrug sie 3,2 %).

Im Zukunftsatlas 2019 belegte die kreisfreie Stadt Mainz Platz 45 von 401 Landkreisen und kreisfreien Städten in Deutschland und zählt damit zu den Orten mit „hohen Zukunftschancen“.

Binnen 23 Jahren stieg die Verschuldung der Stadt Mainz von 25 Millionen Euro (1994) auf über 1.180 Millionen Euro (2017). Die Stadt musste im Jahr 2011 rund 25 Millionen Euro Zinsen zahlen, bis 2014 stieg die Zinslast auf 54 Millionen Euro. Durch günstige Umschuldungen betrug die Zinslast 2017 25,9 Millionen Euro

Ein Autobahnhalbring, auf dem sich zwei Autobahnbrücken über den Rhein nach Hessen befinden, trennt die äußeren (Finthen, Drais, Lerchenberg, Marienborn, Hechtsheim, Ebersheim und Laubenheim) von den inneren Stadtteilen und dem Stadtkern. Dabei durchquert in West-Ost-Richtung die A 60 vom Dreieck Nahetal zum Rüsselsheimer Dreieck. Nach Wiesbaden zweigt die A 643 ab. Richtung Süden führt die A 63 über Alzey nach Kaiserslautern. Ferner führen die Bundesstraßen 9 und 40 durch das Stadtgebiet.